El CSIC descubre cómo una bacteria intestinal corta los anticuerpos IgA

Investigadores del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC) han desvelado cómo la bacteria intestinal Thomasclavelia ramosa corta los anticuerpos IgA, la primera defensa de las mucosas. Es la única bacteria conocida que rompe sus dos versiones, IgA1 e IgA2. El hallazgo, publicado en PNAS, podría ayudar a diseñar enzimas contra la nefropatía IgA.

¿Qué son los anticuerpos IgA?

Son los anticuerpos que vigilan las mucosas del cuerpo, como las del intestino, las vías respiratorias o la boca: la primera barrera contra los microbios que intentan entrar. «Es el principal anticuerpo que protege las mucosas del cuerpo, con una superficie de unos 400 metros cuadrados», explica Francesc Xavier Gomis-Rüth, del IBMB-CSIC, que ha dirigido el trabajo con Ulrich Eckhard.

Como todos los anticuerpos, tienen forma de Y. «Sus dos brazos reconocen a los microbios y el tronco ayuda a eliminarlos», resume Gomis-Rüth. Entre ambas partes hay una zona flexible llamada bisagra. Si alguien la corta, los brazos se separan del tronco y el anticuerpo queda inutilizado.

Existen dos versiones. La IgA1 predomina en la sangre y tiene una bisagra larga, que muchas bacterias saben cortar. La IgA2 abunda en las mucosas, sobre todo en el colon, y tiene una bisagra más corta que resiste a casi todas las enzimas bacterianas.

¿Qué tiene de especial Thomasclavelia ramosa?

Es la única bacteria conocida capaz de cortar las dos versiones del anticuerpo, IgA1 e IgA2. Vive habitualmente en nuestro intestino como parte de la microbiota y casi nunca causa problemas, aunque en ocasiones puede provocar infecciones. Para hacerlo usa una enzima, una metalopeptidasa llamada IgAsa, cuyo funcionamiento frente a la IgA2 era hasta ahora un misterio.

No es raro que las bacterias del intestino interactúen así con nuestras defensas: la composición de la microbiota influye, por ejemplo, en la fiebre que algunas personas tienen tras vacunarse. La diferencia es que aquí se ha visto, átomo a átomo, cómo una de ellas desarma un anticuerpo concreto.

¿Cómo corta la bacteria el anticuerpo?

Con un mecanismo de «clavija en el agujero» (knob-in-hole) y un giro de 180 grados. La enzima no reconoce la bisagra directamente, sino un bucle del anticuerpo que está presente tanto en la IgA1 como en la IgA2. Ese bucle funciona como una clavija que encaja en una cavidad de la enzima.

Al encajar, un enlace interno del anticuerpo gira unos 180 grados y abre una especie de puerta que coloca el comienzo de la bisagra justo delante del punto de corte de la enzima. Como esa zona inicial de la bisagra es común a las dos versiones, la bacteria puede romper ambas. El resultado es un anticuerpo partido: los brazos por un lado y el tronco por otro.

¿Cómo se ha podido ver?

Congelando el instante del corte y fotografiándolo con criomicroscopía electrónica. El problema de estudiar una enzima que corta es que lo hace en una fracción de segundo. Para atrapar el momento, el equipo usó una versión de la enzima incapaz de cortar y unió las dos moléculas con un puente químico de azufre.

Después obtuvo dos «instantáneas» con criomicroscopía electrónica, una técnica que fotografía moléculas congeladas con un haz de electrones: una del momento del reconocimiento y otra del instante previo al corte. Las imágenes se tomaron en la plataforma de criomicroscopía del IBMB-CSIC en el Sincrotrón ALBA, en Cerdanyola del Vallès (Barcelona), y en el sincrotrón europeo ESRF de Grenoble.

¿Para qué puede servir?

Para diseñar enzimas que eliminen anticuerpos IgA defectuosos en algunas enfermedades y, a la inversa, para proteger los anticuerpos del intestino. «Este trabajo abre una base racional para el desarrollo de la ingeniería de peptidasas específicas de IgA», afirma Gomis-Rüth.

En la nefropatía IgA, la glomerulonefritis primaria más frecuente del mundo, una inflamación del riñón, y en la vasculitis IgA, que inflama los vasos sanguíneos, se acumulan anticuerpos IgA defectuosos. Una enzima diseñada para cortarlos de forma selectiva podría servir de tratamiento. En el sentido contrario, bloquear la enzima de la bacteria podría ayudar a proteger la IgA del intestino, que contribuye a controlar la inflamación en enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal.

Ambas posibilidades están todavía muy lejos de la clínica: se trata de investigación básica con proteínas purificadas. Como cualquier tratamiento, una enzima así tendría que superar primero las pruebas en el laboratorio y en animales y después los ensayos clínicos, el largo proceso que explicamos en cómo se desarrolla un fármaco. También es un buen ejemplo de la diversidad de estrategias de defensa en la naturaleza, como el doble sistema de anticuerpos de los murciélagos.

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