Cómo se desarrolla un fármaco: fases, plazos y por qué tarda tanto

Desarrollar un fármaco lleva entre 10 y 15 años desde que se identifica la diana hasta que llega a la farmacia, y atraviesa cuatro etapas: preclínica, fase I, fase II y fase III. De cada cien candidatos que se prueban por primera vez en personas, menos de quince acaban aprobados. Ese embudo explica por qué un titular esperanzador rara vez cambia algo a corto plazo.

Cuánto tarda y cuánto cuesta

El desarrollo completo de un medicamento ocupa entre 10 y 15 años. Solo el tramo clínico —desde la primera dosis administrada a una persona hasta la aprobación— suma alrededor de 10 años, repartidos en unos 2,3 años de fase I, 3,6 de fase II, 3,3 de fase III y algo más de un año de evaluación por parte de la agencia reguladora.

Con el coste conviene ser más cuidadoso, porque la cifra que circula depende mucho de cómo se calcule. La estimación más citada, de unos 2.600 millones de dólares por fármaco aprobado, no es el precio de desarrollar una molécula: incluye el coste de todos los proyectos fracasados de la misma cartera y el valor del dinero inmovilizado durante más de una década. Estimaciones que miden solo el desembolso directo de un programa concreto bajan a cientos de millones. Las dos cuentan algo real; no cuentan lo mismo.

Fase preclínica: de la diana al candidato

La fase preclínica es todo lo que ocurre antes de que ninguna persona reciba el compuesto, y es donde está la inmensa mayoría de los hallazgos que la prensa presenta como nuevos tratamientos. Empieza mucho antes de que exista una molécula.

El punto de partida es la diana: una proteína, un gen o una ruta celular que participa en la enfermedad. Identificarla y demostrar que manipularla cambia el curso del proceso puede llevar por sí solo dos décadas de investigación básica, como muestra el laboratorio del CBMSO que lleva veinte años estudiando una sola proteína. Después vienen el cribado de miles de compuestos, la optimización química del más prometedor, los ensayos en cultivos celulares y en animales, los estudios de toxicidad y la fabricación del producto con calidad farmacéutica.

Al final de esa etapa se solicita autorización para el primer ensayo en humanos. Es también el momento en que muchos grupos académicos presentan la patente y buscan un socio industrial, porque a partir de aquí los costes se disparan y un laboratorio universitario no puede asumirlos solo.

Fases I, II y III: qué se prueba en cada una

Cada fase responde a una pregunta distinta, y hay que superarlas en orden. Un fármaco no pasa a la siguiente si no contesta bien a la anterior.

La fase III es la más cara y la que más candidatos se lleva por delante. Es también donde se comprueba si el efecto visto en un grupo pequeño y seleccionado se mantiene en pacientes reales, con otras enfermedades, otras medicaciones y otras edades.

Aprobación: EMA, AEMPS y financiación

En Europa, la autorización de la mayoría de los medicamentos innovadores la concede la Comisión Europea a partir del dictamen científico de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Esa autorización es válida para toda la Unión y fija la indicación exacta: para qué enfermedad, en qué fase y en qué pacientes.

Pero autorizado no significa disponible. Después de la autorización, cada país decide si lo financia con fondos públicos y a qué precio. En España esa decisión corresponde al Ministerio de Sanidad, y entre el visto bueno europeo y la llegada efectiva al hospital pueden pasar meses o años. Es exactamente lo que ocurre con los anticuerpos contra el alzhéimer que repasamos en los tratamientos para el alzhéimer disponibles en 2026.

Por qué fracasan nueve de cada diez

La probabilidad de que un candidato que entra en fase I termine aprobado se sitúa entre el 8 % y el 14 % según el análisis y el área terapéutica. Neurología y oncología están en la parte baja de ese rango; el alzhéimer es, dentro de neurología, uno de los terrenos con más fracasos acumulados.

Las causas se repiten. La primera es la falta de eficacia: el efecto observado en el laboratorio no se reproduce en personas. La segunda es la toxicidad que solo aparece con dosis mantenidas o en poblaciones amplias. La tercera no es científica sino económica: proyectos viables que se abandonan porque no encuentran financiación en el tramo entre la investigación académica y el desarrollo industrial, lo que en el sector se llama el valle de la muerte.

Y hay una cuarta, específica de los modelos animales. Un ratón transgénico de alzhéimer acumula amiloide porque se le ha inducido genéticamente en semanas, sin las décadas de deterioro vascular, inflamación y envejecimiento que acompañan al caso humano. Corregir el mecanismo inducido en ese animal no equivale a corregir la enfermedad en una persona de 75 años. El caso de la paroxetina como inhibidor de la proteína GRK2 lo ilustra bien: funcionó en modelos animales de daño cardíaco y el ensayo en pacientes no encontró beneficio. Desarrollamos este punto y las alternativas que están surgiendo en por qué fallan los modelos animales y qué los sustituye.

Cómo leer una noticia de "nuevo tratamiento"

Cinco preguntas bastan para situar cualquier titular en su punto real del recorrido:

1. ¿En qué se ha probado? Si la respuesta es células, ratones o tejido, es fase preclínica: faltan más de diez años.
2. ¿Cuántas personas participaron? Veinte apunta a fase I; varios miles, a fase III.
3. ¿Con qué se compara? Sin grupo de control o placebo, no hay forma de saber si el efecto es del fármaco.
4. ¿Qué se midió exactamente? No es lo mismo reducir un marcador en sangre que mejorar la vida del paciente.
5. ¿Quién lo publica y dónde? Una revista con revisión por pares y una nota del centro investigador pesan más que un comunicado de empresa.

Si la noticia menciona una solicitud de patente y la búsqueda de un socio industrial, es señal casi inequívoca de que el proyecto está terminando la fase preclínica y aún no ha entrado en el circuito clínico.

Dónde está cada avance del que hemos hablado

Aplicado a los hallazgos que hemos cubierto en Perkin, el mapa queda así:

Ninguna de las casillas marcadas como preclínica es una mala noticia. Es, sencillamente, el punto en el que está la mayor parte de la ciencia de la que merece la pena hablar.

Preguntas frecuentes

¿Cuánto se tarda en desarrollar un fármaco?

Entre 10 y 15 años desde que se identifica la diana hasta que el medicamento llega a la farmacia. Solo la parte clínica, desde la primera dosis en humanos hasta la aprobación, suma en torno a 10 años: unos 2,3 en fase I, 3,6 en fase II, 3,3 en fase III y algo más de un año de evaluación reguladora.

¿Qué diferencia hay entre fase I, fase II y fase III?

La fase I prueba la seguridad y la dosis en 20 a 100 personas, casi siempre voluntarios sanos. La fase II busca la primera señal de eficacia en 100 a 300 pacientes con la enfermedad. La fase III compara el fármaco con placebo o con el tratamiento estándar en cientos o miles de pacientes, y es la que sostiene la aprobación.

¿Cuántos fármacos que se prueban en personas llegan a aprobarse?

Menos de uno de cada siete. Los análisis del sector sitúan la probabilidad de que un candidato que entra en fase I acabe aprobado entre el 8 % y el 14 %, con grandes diferencias por área: oncología y neurología están en la parte baja, mientras que hematología o enfermedades infecciosas superan la media.

¿Por qué un fármaco que cura al ratón no cura a la persona?

Porque el modelo animal reproduce una parte de la enfermedad, no la enfermedad. Un ratón transgénico de alzhéimer acumula amiloide porque se le ha inducido genéticamente, en semanas y sin las décadas de deterioro vascular, inflamación y envejecimiento que acompañan al caso humano. Corregir el mecanismo inducido no equivale a corregir la enfermedad.

¿Qué significa que un fármaco está en fase preclínica?

Que aún no se ha administrado a ninguna persona. La fase preclínica incluye los ensayos en células y en animales, los estudios de toxicidad y la fabricación del compuesto con calidad farmacéutica. Es la etapa en la que están la mayoría de los hallazgos que aparecen en las noticias como nuevos tratamientos.

¿Aprobado por la EMA significa disponible en España?

No. La autorización europea permite comercializar el medicamento, pero cada país decide después si lo financia con fondos públicos y en qué condiciones. En España esa decisión corresponde al Ministerio de Sanidad, y entre la autorización y la disponibilidad efectiva en los hospitales pueden pasar meses o años.

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