Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) son las antenas con las que cada una de tus células escucha lo que pasa fuera de ella. Hay unos 800 tipos en el cuerpo humano, atraviesan la membrana siete veces y traducen señales tan distintas como un olor, un fotón, la adrenalina o una hormona intestinal. Entre un tercio y un 40 % de los medicamentos que existen actúan sobre alguno de ellos.
Qué son y qué aspecto tienen
Una célula es, para lo que aquí nos interesa, un recinto cerrado por una membrana grasa que no deja pasar casi nada. El problema es evidente: si el interior está aislado, ¿cómo se entera de que fuera hay adrenalina, un olor a café o una subida de azúcar en sangre? La solución que encontró la evolución hace más de mil millones de años son los receptores de membrana, y la familia más numerosa y versátil es la de los GPCR.
Su forma es característica y explica su otro nombre, receptores de siete dominios transmembrana: la cadena de proteína entra y sale de la membrana siete veces, formando siete hélices apretadas como un manojo de cables. Por fuera queda un bolsillo donde encaja la molécula señalizadora; por dentro, una cola que contacta con la maquinaria celular.
Cuando se secuenció el genoma humano apareció la magnitud real del asunto: alrededor de 800 GPCR distintos, la mayor familia de receptores de nuestro ADN. De muchos de ellos todavía no se sabe a qué responden —son los llamados receptores huérfanos—, lo que da idea de cuánto queda por descubrir en un terreno que ya ha dado dos premios Nobel.
Cómo funcionan, paso a paso
El mecanismo es sorprendentemente uniforme para señales tan distintas:
- Llega el mensajero. Una hormona, un neurotransmisor, un ion o incluso un fotón de luz encaja en el bolsillo exterior del receptor.
- El receptor cambia de forma. Las siete hélices se reordenan ligeramente; ese movimiento es la información viajando de fuera adentro sin que nada atraviese la membrana.
- Se activa la proteína G. En la cara interna espera un complejo de tres subunidades (Gα, Gβ y Gγ). El receptor las obliga a soltar una molécula de GDP y captar GTP, y el complejo se parte en dos piezas activas: Gα por un lado y Gβγ por otro.
- Se amplifica la señal. Esas piezas activan enzimas que fabrican segundos mensajeros como el AMP cíclico o el calcio. Un solo receptor puede desencadenar miles de moléculas de respuesta: la señal no solo se transmite, se multiplica.
Esa amplificación es el motivo de que unas pocas moléculas de olor basten para percibir un aroma, o de que una cantidad diminuta de adrenalina acelere el corazón entero.
Dónde los estás usando ahora mismo
La lista es larga porque estos receptores están en todas partes:
- Olfato: cerca de la mitad de todos los GPCR humanos son receptores olfativos —unos 400 funcionales—. Descubrirlos le valió a Linda Buck y Richard Axel el Nobel de Medicina de 2004.
- Visión: la rodopsina de los bastones de la retina es un GPCR cuyo "mensajero" es la propia luz. Es el receptor que permite ver en penumbra.
- Estrés: los receptores adrenérgicos traducen la adrenalina en taquicardia, broncodilatación y pupilas dilatadas.
- Dolor: los receptores opioides, sobre los que actúan la morfina y las endorfinas propias.
- Metabolismo: el receptor de GLP-1, diana de los fármacos que han transformado el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad, es un GPCR.
- Inflamación y alergia: los receptores de histamina, que explican por qué un antihistamínico corta un ataque de alergia.
El Nobel de 2012 y por qué costó tanto
Durante décadas se supo que tenía que existir algo así, pero nadie había visto uno. El estadounidense Robert J. Lefkowitz empezó en los años setenta marcando hormonas con isótopos radiactivos para rastrear a qué se pegaban, y así aisló el receptor beta-adrenérgico. En los ochenta, su equipo clonó el gen y descubrió algo revelador: se parecía enormemente al de la rodopsina del ojo. Dos sentidos completamente distintos —ver y responder a la adrenalina— usaban el mismo diseño.
El segundo salto lo dio Brian K. Kobilka, que dedicó años a un problema considerado casi imposible: cristalizar una proteína de membrana, grasa, flexible y reacia a quedarse quieta. En 2007 obtuvo la estructura del receptor beta-2 adrenérgico, y poco después logró capturarlo en pleno acto de activar a su proteína G. Esa imagen abrió la puerta a resolver la estructura de decenas de GPCR y a diseñar fármacos mirando el receptor en lugar de a ciegas.
El Nobel de Química de 2012 reconoció a ambos. Es un buen recordatorio de que la ciencia básica y la aplicada no son compartimentos separados: perseguir una curiosidad durante cuarenta años acabó cambiando cómo se diseñan los medicamentos.
Por qué son la diana favorita de la farmacología
Que entre un tercio y un 40 % de los fármacos aprobados actúen sobre GPCR no es casualidad. Reúnen tres ventajas difíciles de encontrar juntas:
- Son accesibles. Están en la superficie celular, así que un fármaco que circule por la sangre puede alcanzarlos sin necesidad de entrar en la célula.
- Son específicos. Cada tipo responde a su mensajero, lo que permite actuar sobre un tejido concreto sin tocar el resto.
- Controlan procesos relevantes. Tensión arterial, dolor, ánimo, glucemia, inflamación, ritmo cardíaco.
Del botiquín cotidiano salen ejemplos inmediatos: los betabloqueantes que se recetan en cardiología, el salbutamol del inhalador para el asma, los antihistamínicos de la alergia, los triptanes de la migraña, buena parte de los antipsicóticos y los análogos de GLP-1. Todos hablan el mismo idioma molecular.
El botón de apagado: GRK y arrestinas
Un sistema que solo sabe encenderse es un sistema roto. Si el receptor de adrenalina se quedara activo de forma permanente, el corazón latiría sin freno. Por eso todo GPCR lleva incorporado un mecanismo de desensibilización en dos tiempos.
Primero, unas enzimas llamadas GRK (quinasas de receptores acoplados a proteínas G) detectan que el receptor está activado y le colocan grupos fosfato en la cola intracelular. Después, ese marcaje atrae a una proteína llamada arrestina, que se acopla, desconecta al receptor de su proteína G y lo retira temporalmente de la superficie. La célula deja de responder aunque el mensajero siga presente.
Este apagado explica fenómenos muy cotidianos, como que un estímulo constante se deje de notar o que ciertos medicamentos pierdan efecto con el uso continuado. También es una diana en sí mismo: la más estudiada de esas enzimas es la GRK2, la que apaga los receptores adrenérgicos y otros muchos, y su desequilibrio se ha relacionado con la insuficiencia cardíaca, la obesidad y varias enfermedades neurodegenerativas.
Lo que viene: señalización sesgada
La idea más prometedora del campo se llama agonismo sesgado (o señalización sesgada) y parte de una observación inesperada: un mismo receptor no produce una única respuesta, sino dos rutas paralelas —la de la proteína G y la de la arrestina—, y no siempre interesan las dos.
El ejemplo que se estudia con más ahínco es el de los opioides: se sospecha que la analgesia y buena parte de los efectos adversos podrían viajar por rutas distintas del mismo receptor. Si se lograra diseñar moléculas que activaran solo la rama útil, se abriría la puerta a fármacos con la misma eficacia y menos efectos secundarios. Es una hipótesis discutida y no exenta de resultados contradictorios, pero define hacia dónde mira hoy la farmacología de estos receptores.
Preguntas frecuentes
¿Qué significan las siglas GPCR?
G Protein-Coupled Receptor: receptor acoplado a proteínas G. También se les llama receptores de siete dominios transmembrana o, por su forma, receptores serpentina.
¿Qué es exactamente una "proteína G"?
Un interruptor molecular formado por tres subunidades que se activa al cambiar GDP por GTP. La "G" viene de esos nucleótidos de guanina, no del receptor. Cuando se activa, se divide en dos piezas que transmiten la señal por separado.
¿Todos los receptores del cuerpo son GPCR?
No. Existen otras familias importantes, como los canales iónicos —que se abren para dejar pasar iones, más rápidos— o los receptores con actividad quinasa, como el de la insulina. Los GPCR son los más numerosos y los más explotados farmacológicamente, pero no los únicos.
¿Por qué algunos medicamentos dejan de hacer efecto?
Una de las causas es precisamente la desensibilización: el uso continuado hace que la célula retire receptores de la superficie o los mantenga apagados. Es un fenómeno bien descrito en broncodilatadores y opioides, y una de las razones de que se ajusten pautas y descansos.
Divulgación científica. Fuentes principales: comunicado del Premio Nobel de Química 2012 (NobelPrize.org), Nature Reviews Drug Discovery y literatura de revisión sobre farmacología de GPCR.